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【关键词】脑胶质瘤 替莫唑胺 放疗 化疗
由于脑恶性胶质瘤肿瘤呈浸润性生长, 与脑组织无明显分界，单纯通过手术难以彻底切除, 术后局部容易复发，因此手术后施行放射治疗、药物化疗等联合治疗即显得尤为重要。一直以来脑胶质瘤的药物化疗效果不尽如人意[1]。现对本医院2007年1月-2009年1月Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质细胞瘤术后患者21例的治疗方法进行回顾性分析，报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象 21例中,男性13例，女性8例，年龄中位数49岁(17～65岁)。肿瘤位置：额叶9例，颞叶5例，顶叶4例，枕叶3例。手术切除情况：肉眼下全部切除8例，大部分切除13例。术后病理分级：间变性星形细胞瘤(Ⅲ级)15例，多形性胶质母细胞瘤(Ⅳ级)6例，未检测内源性06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)。手术至放化疗的中位时间21天(17～42天)，卡氏评分≥70分。
1.2 治疗方法
1.2.1 放射治疗 采用美国直线加速器行调强适形放射治疗(IMRT)。患者取仰卧位，热塑面罩固定头部，从头顶至上颈部层距、层厚各3 mm行CT扫描，并将CT扫描图像通过网络传输到治疗计划系统。由医生在工作站上按国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50号和62号文件标准定义并勾画靶区及危险器官(OAR)，肿瘤靶体积(GTV)为术后CT/MR显示残留病灶及术后残腔，临床靶体积(CTV)包括GTV外放2～3 cm及周边水肿带，计划靶体积(PTV)为GTV、CTV各外放0.3 cm。分割剂量为GTV每次2.0～2.2 Gy，每周5天，总剂量DT60～66 Gy/30次，CTV每次1.8 Gy，每周5次，总剂量DT56 Gy/30次。
1.2.2 化疗 采用TMZ同期放化疗加TMZ辅助化疗：口服TMZ剂量为75 mg/m2/d，与放疗同步；放疗结束后间隔4周再接受4 ～ 6周期常规TMZ治疗，剂量150 mg/m2/d，空腹口服，连服5天，28 天为1疗程。
1.2.3对症处理 放疗期间给予甘露醇、激素、维生素以及营养神经药物防治脑水肿，降低颅高压治疗。化疗期间常规给予止吐剂。
1.2.4 观察方法 每月随访1次，进行临床评价、神经学检查，定期检查血象和肝肾功，评价药物毒性和患者耐受性，调整用药。均于治疗前行头颅增强CT/MR扫描判断肿瘤术后残存大小，并于开始治疗后每2～3月复查CT/MR。
1.3 疗效及不良反应评价标准 临床疗效按WHO(1989)疗效评定标准：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，并至少维持>4周，无新病灶出现；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小>50%，至少维持4周且无新病灶出现；稳定(NC)：肿瘤体积缩小<50%，或增大<25%；病变进展(PD)：肿瘤增大>25%或出现新的病灶。血液毒性、急性放射性脑损伤和晚期放射性脑损伤参照放射肿瘤协作组和欧洲癌症研究治疗中心的放射治疗毒性标准。抗癌药物不良反应按美国国立癌症研究所分为Ⅰ(轻)度：不影响正常生活；Ⅱ(中)度：虽对生活有影响但能耐受；Ⅲ(重)度：反应严重不能耐受，需治疗；Ⅳ(严重)度：危及生命。
1.4 随访 本组病例末次随访截止至2010年12月，随访率100%。
2 结 果
2.1 疗效 21例患者全部完成放化疗计划，治疗前14例患者有颅内高压增高表现，如头痛、恶心呕吐等症状，治疗后症状均有不同程度减轻(5/14)或消失(9/14)。
21例病例中，近期有效率(CR+PR)17例，占80.95%有效。无复发生存中位时间26.5月，总生存中位时间24月。1、2、3年生存率分别为76.2%、52.4%、23.8%。
2.2 不良反应 不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、头痛、恶心、呕吐，少数病例出现轻度肝功能受损，经升白细胞、脱水、止吐、保肝等对症处理后均能缓解好转。Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制19.0%(4/21)。未出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应病例。 3 讨 论
胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有四种病理类型：星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类中胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。
恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且90%发生在距离原发灶2cm的范围内，术后放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，降低复发，延长生存期，但单纯术后常规放疗的长期生存率仍不尽如意，5年生存率一般不超过10%。优化局部放疗方案是放疗的焦点，调强放射治疗(IMRT)是现代最先进的放疗手段之一，较常规放疗具有更精确靶区适形度、剂量分布均匀，较好地保护了正常脑组织，可给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织的危险的优势，从而改善了肿瘤的治疗增益比[1]。本组21例均采用IMRT放疗，肿瘤靶区剂量达60～66GY，未发现Ⅲ级以上放射性脑损伤，凸显了IMRT的优势。但是，Ⅲ、Ⅳ级脑恶性胶质瘤术后仅靠单纯的局部放疗，提高局部剂量是不足的，其疗效及病人的生存期仍较短[2]。
恶性胶质瘤的化疗一直采用多种化疗药物单独或联合应用的方案，近几年新研发的TMZ是一种新型的口服二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，口服后迅速吸收，并可通过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期。Mineo等[3]在分析340例多形性胶质母细胞瘤患者的预后时发现主要的影响因素为放射治疗、肿瘤完全切除与否、肿瘤部位、年龄和化疗等，并得出接受替莫唑胺化疗患者的生存率明显高于接受其他化疗方案这一结论。Stupp[4]等的研究结果显示TMZ加常规放疗6个月无进展生存期为53.9%，中位无进展生存期为6.9个月，中位生存期为14.6个月，2年生存率为26.5%。本组结果优于Stupp的报道，提示IMRT较常规放疗具有明显的放疗优势，亦显现了放化疗之间的协同作用和放射增敏作用的优势。放化疗同步综合治疗能改善恶性胶质瘤的生存率及局部控制率。TMZ作为一种烷化剂的抗肿瘤药物，主要的毒副反应表现为骨髓抑制和胃肠道反应，本组患者治疗期间不良反应较小且仅限于Ⅰ～Ⅱ度但毒性较小，均能耐受，无蓄积性，骨髓抑制亦可逆转，保持了治疗的连续性。
目前，分子靶向药物治疗、基因治疗等新疗法逐步应用于恶性胶质瘤的治疗，但临床上尚缺乏大样本、随机对照研究结果，手术、放化疗等综合治疗仍为主要治疗手段，如何提高放化疗的疗效。Hegi等[5]根据临床 III 期试验的结果得出结论: 肿瘤组织中 MGMT启动子没有甲基化的患者从化疗中受益小。林志雄等[6]认为在进行替莫唑胺化疗前, 应注意监测患者 MGMT 表达水平的变化, 以及分析局部脑组织乳酸分泌水平, 从而实施具有针对性的个体化治疗，以提高疗效。这要求在对患者化疗前, 判断患者是否能从化疗中受益, 根据情况联合化疗增敏剂。如何快速准确地检测出患者肿瘤组织中MGMT 水平,从而根据情况给予患者适当的治疗也是今后的研究方向之一。
参 考 文 献
[1] Reardon DA, Rich JN, Friedman HS, et al. Resent advances in the treatment of malignant astrocytoma. J Clin Oncol, 2006, 24:1253-1265.
[2] 曹永珍，姜炜，吕仲虹. 143 例脑胶质瘤立体定向加常规放疗的疗效观察[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2006，15（5）：375- 378.
[3] Mineo J F, Bordron A, Baroncini M, et al. Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme: a multivariate analysis of 340 patients [J]. Acta Neurochir (Wien), 2007, 149(3):245- 252.
[4] Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ,et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med, 2005, 352(10): 987-996.
[5] Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT Gene Silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma [J]. N Engl J Med, 2005, 352(10): 997-1003.
[6] 林志雄，谭淑莲，周爱萍，等.《影响替莫唑胺治疗脑胶质瘤效果的非病理级别因素初步探讨》.中国现代神经疾病杂志，2008,Vol.8,No.5:437-441.