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Abstract :There are many essential differences between clinical research and medical care on the aspects of primary aim , basic methodology , the justification of risks and the ethical principals they should follow. In the theories and practices of clinical research , the confusion between the clinical research and medical care causes therapeutic misconception , which is in breach of ethical principles of informed consent and compromises human subjects’interests. This article will explore the major reasons of therapeutic misconception , the main ethical issues it caused and the corresponding resolutions.
医学传统往往把生物医学研究看作是临床治疗的一部分,并没有对治疗和研究进行明确的区分。医生只能在医学文献研究以及对个体病人的治疗经验的基础上了解并改善某种药物或治疗方法[ 1 ] 。随着临床研究的发展,尤其是科研伦理学的蓬勃兴起,人们越来越认识到,尽管临床治疗和医学研究之间存在着一定的相似性,但它们是两个截然不同的概念。把两者混同起来,必然会造成治疗性误解,从而损害了临床试验的伦理学基础和基本的道德要求。关于治疗性误解这一问题,自20 世纪80年代提出以来,美国等西方国家医学生物研究领域对此进行了较为深刻的研究和探讨。近年来,我国在诸多人体试验案例中也都涉及到这一问题,并引发了广泛的讨论和思考。
1 研究和治疗的区分
研究和临床治疗在根本目的、基本方法、风险的正当性,以及应遵循的伦理原则等多方面都存在着区别。研究和临床治疗的根本目的截然不同。临床治疗的目的乃是为个体病人提供最佳治疗,促进病人健康。而临床试验的根本目的则在于通过人体试验,获得可普遍化的知识(generalizableknowledge) ,以便未来病人从中获益。世界医学科学组织理事会于发布了《涉及人类受试者的生物医学研究的国际伦理准则》(2002) ,其中对“研究”一词进行了明确的定义,即“是指经过科学设计,提高或促进获得可普遍化的知识的一类行为。”这种以受试者群体为核心,以未来病人受益为目的的生物医学研究和以当前个体病人健康为最终目的的治疗是根本不同的。
治疗和研究截然不同的根本目的,决定了两者采用不同的基本方法。治疗的基本方法是个体性治疗,针对个体的综合症状,施用常规治疗方法和伴随药物;并根据个体病人的病情变化对治疗方法加以调整改变。而研究则不然。生物医学研究需要按照严格的科学设计方案来进行,除非超过了设计方案规定的界限,一般不能根据受试者的病情变化而改变;同样为了保证研究的科学有效性,减少人为的偏倚,研究还要采取随机、对照(甚至安慰剂对照) 、双盲等方法,而且严格限制剂量的改变和伴随药物的使用。研究还常常要求在随机分组之前,建立一个未使用其他药物的基线,以便评价研究的有效性。可见,生物医学研究采用这些基本方法主要是为了科学目的,而非为了受试者本人的健康利益。尽管许多病人通过参与研究获得了治疗性的收益,有些收益甚至高于常规治疗带来的收益。但研究所带来的治疗性收益仍然不同于治疗收益,这些收益是不确定的、间接的,可以说是研究的根本目的的副产品。
治疗和研究都带有一些难以避免的潜在风险,但两者风险的正当性不同。无论在治疗还是研究中,病人或受试者都要接受各种化验检查以及各种医学干预措施,包括服用药物、注射、手术等等。这些活动本身都带有或大或小的风险。但是,在不同的情况下,这些风险的正当性有着不同的含义。在治疗的情况下,病人所承担的风险可以为治疗为病人自身带来的受益所抵消。也就是说,病人所承担的治疗上的风险是以自身获得健康为目的的;相比较而言,研究中受试者承担的风险更加不确定,其正当性并不是因为受试者从中直接获益,而是和未来病人以及社会的受益相平衡的结果。而这种平衡有时显然更加难以把握。
鉴于治疗和研究之间的根本区别,两种行为理应遵循不同的伦理原则。或者我们可以说,尽管生命伦理学的四大原则(尊重,有利,不伤害,公正) 适用于以上两种行为,但在不同的情况下,治疗和研究实践中对这些原则各有侧重。如治疗过程强调治疗上的有利原则和不伤害原则,其主要含义是任何治疗行为一定要以个体病人的健康利益为最终目的。其中产生的任何新的知识都是附带性的。而生物医学研究则更为强调尊重人的自主性原则,从而非常注重自由自愿的知情同意。如果说,知情同意在某些治疗情境下可以有所妥协的话,那么,在研究的情境下,家长主义则是绝不能被允许的[ 2 ] 。研究过程也强调不伤害原则,但如何在风险和受益间进行功利主义的权衡更是科研伦理的重要议题。但是,个体病人治疗性获益的重要性将永远次于研究的首要目的,即获得可普遍化的知识。
2 治疗性误解及其伦理问题
从以上分析来看,研究和治疗有着非常明晰的分界线。但无论在临床试验实践中还是在相关理论研究中,都普遍存在着混淆研究和治疗的现象。如果病人/ 受试者中也存在这种混淆和误解,那就是治疗性误解(therapeutic misconception) 。当参加研究的受试者认为他能从研究中获得普通临床治疗所提供的服务,医生应该把病人的利益放在首位的时候,就会出现治疗性误解[ 3 ] 。自1982 年治疗性误解这个概念提出以来[ 4 ] ,人们一直对此争论不休,而且也不乏数据表明,治疗性误解确实普遍存在。如1995 年人体辐射试验专家委员会( The Advisory Committee onHuman Radiation Experiments) 对1882 名接受过试验的受试者进行了调查,发现这些受试者(同时也是病人) 相信,如果某种医学干预不能给病人带来受益,医生/ 研究者就不会建议使用;许多人还确信,如果这种干预会带来重大风险的话,医生/ 研究者也不会让他们使用。美国生命伦理学家Lidz 和Allbume 的研究也表明,在大量不同的临床试验中,高达70 %得受试者存在着这种治疗性误解[ 4 ] 。我国目前对这一问题及现实状况还缺少系统深入的调查研究,但是近年来媒体不断报道的药物临床试验中出现的很多问题均与治疗性误解有关。如在某一药物临床试验中,受试者申述自己当时不知道正在接受试验,他们称自己一直以为是在接受“国外先进的免费药品治疗”。而研究者坚持已经作了充分的知情同意,详细告知了研究带来的可能风险和潜在受益等等。在此类争端中,治疗性误解是一个不可忽视的因素。治疗性误解违背了研究伦理准则,从而损害了科研伦理的基础。从本质上讲,科学研究意味着受试者同意放弃直接的治疗性受益,这必须要以受试者的充分知情同意为基础, 因此,受试者不能完全理解或者误解了科学研究的本质,必然会使其作出的知情同意大打折扣。在知情同意过程中,必须向准受试者充分阐明他们即将参加的研究和通常的临床治疗到底有什么区别。
既然两者在概念界定上有着清晰的区别,为什么受试者对此仍然如此难以理解呢? 笔者认为,主要有以下三方面原因:
第一,患者受试者本身的心理期待。大多数参与药物临床试验的受试者同时也是患有某种疾病的病人。这种身份背景以及求医的思维习惯在一定程度上影响着他们对试验目的、试验方法以及风险的理解。病人一贯的看病经验使他们确信医生的天职就应该是救死扶伤,促进患者健康的。治疗性误解这一概念的提出者Paul S. Appelbaum 和他的同事曾通过访谈证实了这一观点。当他们向患有肿瘤的准受试者详细讲述了他们将要进行的一种抗肿瘤的药物临床试验后,要求受试者们叙述出他们自己对这一试验的理解。结果发现超过70 %得受试者夸大了这一实验将带来的治疗受益,缩小了可能的风险,并坚信如果这种药物对他们的疾病没有好处的话,医生是不会建议他们参加这项研究的[ 5 ] 。即使研究者对受试者进行了诚实、充分的知情同意,受试者对即将参加的临床试验的治疗性受益仍可能普遍具有过高的预期。
第二,不充分的甚至诱导性的信息告知。无论在中国还是西方,临床试验中都可能存在着医生诱导乃至欺骗受试者,为了招募到更多受试者,不明确告知研究的性质、目的、具体方法,而是许诺许多直接受益,有意隐瞒或淡化可能的风险,在知情同意过程中,某些研究者会使用“免费药”、“进口药”等误导性的词语。这使知情过程本身听起来就像在介绍某种治疗方案一样。药物的研发过程涉及到诸多利益。我国对此问题尚无系统的调查研究,但药物临床试验实践中可能在一定程度上存在着这种问题。SFDA 在1999 年的GCP 中重申了受试者的权益保障,强调充分的知情同意和伦理审查的重要性。但毋庸讳言,我国在药物临床试验方面还缺少完善的管理监督体制,尤其是对利益冲突的有效控制还远未实现;而且,对我国的药物临床试验领域而言,知情同意还是一个相对新的概念,无论从公共意识、职业道德,还是操作实践等各个层面,知情同意的水平都还有待提高。
第三,研究者对治疗和研究的混淆。很多时候即使是研究者也难以把治疗和研究区分开来。其中有两个主要原因。其一,临床均势(clinical equipoise) 的观念在一定程度上加深了研究者的治疗性误解。临床均势是指临床研究人员对控制组和对照组之间对比治疗效果处于不确定的真实状态,即对于一种特殊病例,不确定哪种是更好的治疗方法[ 6 ] 。
如果研究者明明知道一种方法优于另一种方法,伦理学就要求研究者只能使用好的方法。临床均势一直是临床试验基本的伦理要求。从根本上讲,临床均势认为任何受试者不能被随机分组到明知不利的一组中,临床试验应该承担起治疗的基本义务。可见,它强调的是治疗和研究的相同性,而忽略了治疗和研究的根本性差别。而这种混同无疑会在各种层面上造成治疗性误解。其二,国际或国家的各种管理规范和伦理要求存在着内在的相互冲突,这给人们带来了普遍的误解。如日内瓦宣言称,医生应该永远把病人的健康放在第一位。而赫尔辛基宣言则规定,医学研究的主要目的是改进预防性诊断和治疗程序以及对疾病病原学和病理学的认识。这样,医生与研究者的双重身份与双重目的使得研究者常常混淆了研究和治疗的界限。糊涂的研究者必定造成糊涂的受试者。研究者和受试者都不区分科学研究存在的受益和风险与一般治疗带来的受益和风险,从而都陷入了治疗性误解的圈子。
3 主要对策
治疗性误解由于其削弱了临床研究中知情同意的要求,违背临床研究中的基本道德原则,从而对受试者的利益造成损害。因此,只有消除治疗性误解才能真正践行临床研究的伦理原则。笔者认为,要解决这一问题,主要有以下几点对策:
(1) 强化知情同意信息告知的要求,突出研究的性质以及风险告知,并建立测量受试者理解程度的方法模式
《赫尔辛基宣言》明确规定,在任何涉及人体的临床试验中,研究者必须向所有受试者提供关于该项研究的充分信息,包括研究的目的、方法、可能的获益以及潜在的风险等;另外还要告知受试者有充分自由决定是否参与这样研究,可随时自由选择退出研究等。而国际医学科学组织理事会(CIOMS) 与世界卫生组织(WHO) 颁布的《涉及人类受试者的生物医学研究的国际伦理学准则》则更加详细地规定了知情同意的告知内容。其中,除了《赫尔辛基宣言》涉及到的内容外,更加强调研究者应该告知研究的性质,说明研究设计的特点(如随机,双盲) ,并详细解释该项研究和普通治疗的区别。
一些初步的研究和报道已经表明,我国临床研究实践中仍然存在着知情同意中信息披露不充分或不实的问题[ 7 ,8 ] 。这种不充分的、不实的或误导性的信息告知常常导致受试者产生治疗性误解。所以,要消除这一问题,必须按照CIOMS 颁布的国际伦理学准则,进一步细化信息告知内容。同时,建立科学可靠的方法模式来帮助研究者确定受试者对研究信息的理解程度,即了解受试者是否由于心理期待、理解能力等而产生治疗性误解,并据此加以纠正。
(2) 在招募受试者过程中,尤其是在做知情同意的时候,研究者要有意识地进行医生和研究者的角色转换
研究者实际上还担负着另一个角色,那就是医生。而后一种角色对患者受试者决定是否参与该项研究产生了很大的影响。医生的天职乃是治病救人,以患者的健康利益为首要目的,这乃是人们对医生不言自明的角色期待。所以当他进行科学研究,对患者病人进行知情同意的时候,应该有意识地消除医生角色的影响。实践中,可以通过一些细节上的改变来实现,例如,研究者和患者受试者谈话的时候,应该首先向患者说明他们的双重身份;这种交谈最好选择在会议室,而非诊室;最好不要着白大褂等等。
(3) 完善临床试验管理规范,规范术语的使用
研究者应该以书面的形式在知情同意书中告知受试者必要的研究信息,并需要受试者的签字。在相关的管理规范或法律法规中,某些术语有待进一步的明确规范。如“研究”、“试验”、“治疗”、“疗法”等在知情同意书中经常被混淆使用的术语,应该得到确切的解释和严格的界定。这样,在研究者进行知情同意的时候,就会有意识地对这些术语加以区别,减少使用上的混淆,从而消除由此产生治疗性误解的可能性。
(4) 加强伦理审查
治疗性误解问题的解决在很大程度上还有赖于伦理审查能力的提高。伦理审查委员会不仅要审查对研究方案的科学性、可行性、受益和风险的评估等,而且还应对受试者的选择、知情同意过程等进行严格审查。在审查知情同意过程的时候,伦理审查委员会应该注重审查一些重点内容,如研究信息告知是否充分、是否有足够证据表明受试者能够完全理解被告知的内容,以及是否存在治疗性误解的可能性等等,必要时可以召研究者至现场加以询问,并对可能出现的问题提出解决的建议方案等。严格细致的伦理审查是消除治疗性误解行之有效的措施。
参考文献:
[ 1 ] FRANKL IN G M ,DONALD L R. The Therapeutic Orientation to Clinical Trials[J ] . The New England Journal of Medicine ,2003 ,348 ,14 : 1 383 - 1 385.
[2 ] 翟晓梅,邱仁宗. 生命伦理学导论[M] . 北京: 清华大学出版社,2005. 411.
[3 ] PAUL S A. Clarifying the Ethics of Clinical Research : A Path toward Avoiding the Therapeutic Misconception [ J ] . American Journal of Bioethics , 2002 ,12 (2) :222 - 223.
[ 4 ] APPELBAUM P S ,ROTH L H ,L IDZ C W. The Therapeutic Misconception : Informed Consent in Psychiatric Research[J ] . International Journal of Law and Psychiatry 1982 , (5) :319 - 329.
[5 ] PAUL S A ,L IDZ C W, GRISSO T. Therapeutic Misconception in Clinical Research :Frequency and Risk Factors[J ] . IRB : Ethics & Human Research ,2004 ,26 (2) :1 - 8.
[6 ] BENJAMIN F.Equipoise and the ethics of clinical research [J ] . New England Journal of Medicine , 1987 ,317 (3) :141 - 145.
[7 ] 能昌华. 我国知情同意原则的医学实践状况分析[J ] . 中国医院管理,2001 ,23 (6) :13 - 14.
[8 ] 吕 媛. 谈谈中国临床实验研究中受试者权益保障问题[J ] . 医学与哲学,2001 ,22 (12) :14 - 16.