【以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤静脉血栓栓塞风险相关性的Met】卡铂化疗的效果

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前言

对于晚期实体瘤[1]患者，以全身化疗为主的综合治疗是最主要的治疗手段。于20世纪40年代，肿瘤化疗被应用到肿瘤治疗的领域。化疗药物最开始的氮芥类药物衍生为环磷酰胺等药物，又经过几十年的摸索，才有了现在的蒽环类以及铂类等化疗药物。随着化疗药物的逐步发展，临床上也取得了较好的治疗效果，但这些都是细胞毒性药物，因此它们对患者所造成的药物的不良反应也应该引起重视。例如：①骨髓抑制，骨髓造血细胞的快速自我更新，容易导致化疗药物作用于这些细胞，从而导致白细胞计数及血小板计数下降。②消化道反应，通常表现为化疗后出现恶心、呕吐等，相关研究表明毛囊细胞和体内的消化道黏膜细胞有关。③静脉血栓栓塞，因为患者体内肿瘤细胞的作用，使患者血液中的抗凝机制损坏，以及病人的血液中促进血液凝固的物质增加，致使患者的血液较容易发生凝固，也正因为如此，使静脉血栓发生率的风险提高。此外，细胞毒性化疗药物还可引起造血系统疾病、脱发、心肝肾毒性等。多年以来，不断的有科研人员致力于化疗药物各种毒副反应的研究，以求更好的使肿瘤患者获益，本研究旨在对静脉血栓栓塞这一不良反应做具体分析。

对于晚期实体瘤患者化疗方案的选择，我们应该慎重考虑，以减轻痛苦、延长生存时间、提高生活质量为目的。顺铂和卡铂都是临床上较为常用的化疗药物，它们都作用于细胞非特异性周期。铂类药物可以使细胞内碱基与增殖细胞的DNA发生相互作用，DNA分子链发生改变，导致复制能力的丧失。因此铂类药物的抗肿瘤作用可能与细胞凋亡相关。近期JCO期刊上发表了一篇系统评价[3]，旨在研究顺铂与静脉血栓栓塞风险相关性。研究中涵盖了38个随机对照临床试验，共8216例病人，随机分为两组，实验组为接受顺铂治疗的组，对照组接受非顺铂治疗的组。结果发现：接受顺铂治疗的病人，跟静脉血栓栓塞发生风险存在很大的相关性。也就是说，顺铂能够明显加大静脉血栓栓塞的风险。而目前对于晚期实体瘤患者行以卡铂为基础的化疗，是否与静脉血栓栓塞风险这一不良反应存在相关性，这方面的文献报道很少[4,5]。

事实上，全世界每年接受卡铂化疗的肿瘤患者数量占很大一部分，但是以卡铂为基础的化疗评估静脉血栓栓塞风险的证据是缺乏的。因此为了更好的指导临床实践，本研究通过循证医学的方法为指导，通过对纳入的卡铂相关的临床试验进行荟萃分析，明确晚期实体瘤患者行以卡铂为基础的化疗，是否与静脉血栓栓塞风险这一不良反应存在相关性，以期为可靠的循证医学证据提供帮助。

讨论

一些研究表明[27-29]：肿瘤患者发生静脉血栓的风险比普通人群要高4倍，可见静脉血栓栓塞性疾病也是晚期实体肿瘤患者的死亡率增高的主要疾病。许多肿瘤本身的临床特征就能增加静脉血栓栓塞的风险，如合并有多种疾病，肿瘤分期较晚，体质弱等[30,31]。除了恶性肿瘤本身引起可以增加静脉血栓栓塞的风险，该研究还显示，化疗则可增加肿瘤患者发生静脉血栓的风险比普通人群6 倍以上。肿瘤的化疗药物如铂复合物、高剂量5一氟尿嘧啶、生长因子等的使用会增加肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险。化疗药物能够使血浆蛋白C、蛋白S活性水平下降．血管内皮细胞受损；化疗药物所致消化道黏膜反应、食纳差、血容量相对减少，血液黏滞度增高促进了血液高凝的形成。对于晚期实体瘤，用于评价化疗增加静脉血栓栓塞风险最多的肿瘤研究是乳腺癌。所采用的方法是化疗联合激素治疗，结果显示：早期的乳腺癌患者，没有接受抗肿瘤治疗的发生血栓的风险仅比普通人群轻度升高，而对于晚期的患者，联合化疗发生静脉血栓发生的风险则明显升高，由此可见对于乳腺癌患者来说，化疗可以明显升高其静脉血栓栓塞的发生率，特别是晚期患者，升高的更为明显。Levine 等针对乳腺癌患者，关于使用化疗药物和激素类药物与静脉血栓栓塞之间开展了一项随机对照试验研究。试验随机分为A组和B组，A组接受化疗药物联合内分泌药物12周，B组接受与A组相同的化疗药物36周，得出的结论是化疗能使乳癌患者静脉血栓栓塞的发生率明显升高。是否所有的化疗药物对所有的肿瘤类型都能增加静脉血栓的风险，我们并不确定，也没有临床证据及相关的文献支持。而对于铂复合物和静脉血栓栓塞风险的研究，目前已经通过对以顺铂为基础的随机对照试验的系统评价，得出顺铂能够显著增加静脉血栓栓塞的风险，对于化疗药物卡铂，尚没有相关证据表明卡铂也能增加静脉血栓栓塞的风险。本文旨在对于这一疑问通过收集相关文献进行系统性分析。

小结

本文共纳入20项与卡铂相关的RCT，旨在评价卡铂与晚期实体瘤静脉血栓栓塞风险相关性。最后得出结果：以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险之间不存在相关性。亚组分析：根据肿瘤类型的不同以及临床分期的不同，结果显示都与静脉血栓栓塞风险之间不存在相关性。这一结果对我们临床有很大的指导意义。通过与JCO杂志上发表的研究结果的对比，我们可以得出就发生静脉血栓栓塞风险这一问题进行分析，临床医师在对肿瘤病人选择治疗方案的时候，如果两者所达到的治疗效果基本相似，我们建议选择卡铂，它不增加静脉血栓栓塞的风险，对患者来说更为安全可靠。

通过本研究我们可以认识到，对于晚期实体瘤患者化疗方案的选择，我们应该慎重选择。今后仍需进一步开展大样本的化疗药物不良反应相关的随机对照试验，为指导临床工作提供更加可靠的循证医学证据。此外，卡铂不增加静脉血栓栓塞风险的机制与卡铂与静脉血栓栓塞的基因易感性位点的研究，也将成为今后恶性肿瘤新药的研究方向。

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