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1. 祖国医学对MODS的研究现状
1.1 中医病因病机
祖国医学中无MODS的相对应名称,近年有学者提出“脏竭症”这一病名,取“竭者,尽也,穷也,亡也,败也”之意,与MODS病名相应。“脏竭症”顾名思义,脏腑衰竭,足以表明疾病的危急性。由于其发病急、致死率高、危害大,近年来,中医学者对MODS病机和治则作了深入的探讨。
孔立等[7]指出,当机体发生 全身炎症反应综合征(SIRS)是MDOS的必经之路,机体在发生SIRS时,五脏处于“混乱”状态,气机逆乱,则病理产物骤生,刺激机体化火、生热、产毒。他认为,气机逆乱是MODS的根本病机,脏腑之气即脏腑的功能,气机是脏腑功能活动,其形式包括升、降、出、入,它是维持机体各项脏腑功能正常运作的重要因素。《读医随笔》云:“升降出入者,天地之体用……百病之纲领,生死之枢机也。”,若脏腑气机紊乱则导致气血津液的输布受阻,化生受限,最终导致痰、瘀、火、热诸邪产生。创伤与感染导致脏腑气机失常,正常脏腑功能活动不仅不能调节,反而气逆亢害四方,化火、化热迫血妄行而伤血、动血、耗血。审视MODS的发病过程,不难发现,当疾病发展到末期时,会造成血液系统的损害,出现凝血障碍而出血,提示疾病由气入血,耗气动血,若不及时治疗,则发展为气血衰败,脏腑功能衰竭。
1.2 中医治法
1.2.1 通腑泻下
MODS的发病机制中,要数胃肠道假说【100】最有影响,而中医理论中的阳明腑实证与MODS胃肠道功能受损表现相符【8】。而近年来研究最为频繁、疗效较确切的通腑泻下剂为大承气汤[9],研究证实,大承气汤组方中对MODS起确切疗效的成分为大黄,中医认为,大黄性苦、寒,归胃、大肠经,可通里攻下,导滞泄热。古书《神农本草经》有云:“下瘀血,血闭寒热,破癥瘕积聚,留饮宿食,荡涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中饮食,安和五脏”。又《本草纲目》有云:“下痢赤白,里急腹痛,小便淋沥,实热燥结,潮热谵语,黄疸,诸火疮”。现代药理学研究表明,大黄中含有具有增加肠蠕动作用的大黄素、蒽醌带及双蒽酮甙等,可刺激肠蠕动增快而泻下。蒋丽[13]对大鼠进行实验研究后指出,大黄中所含蒽醌甙、鞣酸等成分具有促进胃肠蠕动、保护肠道粘膜组织,促进有害物质排出,减少细菌毒素移位等作用,还可通过抑制NF-κB活性等炎症细胞因子的释放而达到抑制炎症反应的作用。陈德昌等[14]对1090例MODS患者进行临床研究表明,累及四个以上脏器MODS患者中,伴有胃肠功能障碍者经大黄治疗后其存活率(52.6%)明显高于非大黄治疗组(17.4%),表明大黄对MODS有显著的预防治疗作用,尤其对胃肠功能障碍者有效。
1.2.2清热解毒
曾有学者通过研究证实[16],在用中医理论体系统计的225例MODS患者中,全部有实热证者占100%,由此可以看出,清热解毒法在防治MODS中起着无可取代的作用。清热解毒法中包含的“毒”,不仅包括“外源性之毒”—病毒、细菌、内毒素等,还包括“内源性之毒”—炎性细胞因子和氧自由基等[17]。
翁书和等[18]实验研究表明:加味黄连汤治疗组大鼠血清NO和TNF-α水平比未治疗组显著降低(P<0.01),脏器损害程度亦得到减轻。由此可推测,加味黄连汤可能是通过降低炎性细胞因子水平,从而减少炎症对机体的损害,产生防治MODS的作用。张静喆等[19]对急性胆管炎致大鼠全身炎症反应综合征模型进行研究后发现,经锦红汤(组方为生大黄、蒲公英、红藤)治疗后小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子较对照组明显降低,对抑制炎症释放有良好效果。另有研究证实,锦红汤可降低急性胆管炎致MODS患者血清中的IL-6、TNF-α、IL-8、IL-2的含量,阻断急性胆源性感染患者发展为MODS患者,安全渡过剧烈急性炎症反应阶段,具有积极意义[20]。马英超等[21]报道,运用清热解毒、化浊开窍的至宝丹化裁而成的“717复方”制剂干预治疗类似于温病营血分的感染性休克动物实验证明,“717复方”制剂有明显的抗感染、抑菌、拮抗内毒素、减轻炎症反应的作用,并能降低因内毒素感染而引起休克的发生率。另有报道,黄连解毒汤亦可通过清除氧自由基、抑制氧自由基的生成,而起到抗菌、抗内毒素、抗氧化、抗炎作用[22]。陈伟[23]等研究发现,在治疗脑出血继发SIRS患者时,常规治疗配合黄芩、由牛黄、金银花、栀子等清热解毒药提纯而成的清开灵注射液组,比起常规治疗组,结果发现加用清开灵注射液的患者在改善体温、心率、白细胞计数及降低死亡率方面均优于未使用清开灵注射液的患者。1.2.3活血化瘀炎症反应贯穿于MODS发生发展的始终。而且中医认为炎症反应常常伴有严重的血瘀证存在。徐杰军等[25]发现当患者出现MODS时,均有严重的血瘀证存在,并提出脉络阻滞是MODS的发病之本。郭昌星等[27]发现,活血化瘀代表药血府逐瘀汤可降低脂质过氧化,减少氧自由基的形成,阻断炎症反应的发展,对MODS治疗起到积极作用。由赤芍、川芎、丹参、红花和当归等活血化瘀药组成的血必净注射液,近年来受到了众多研究者的亲睐,它是根据菌、毒、炎并治理论,通过对36组中药处方的反复筛选精炼出的静脉制剂。研究证明,血必净注射液可多靶点保护脏器:强效拮抗内毒素(LPS);促进免疫功能恢复,改善免疫失衡状态;下调促炎细胞因子,阻断过度炎症反应;抑制脂质过氧化;对应激性器官损伤具有保护作用[28],已被批准为用于治疗Sepsis和MODS的国家级二类新药[29]。在抢救感染性MODS时应中西并用,西医迅速控制感染,中医根据病情辨证采用活血化瘀等中药治疗,同样可使MODS的病死率下降、提高抢救成功率。2. 现代医学对MODS的研究现状2.1 西医病因病理2.1.1肠屏障损害和肠道细菌、内毒素移位假说肠道担负着正常吸收营养物质,消化食物的重要作用,同时肠道由于“藏污纳垢”而成为机体最大的细菌、毒素储存库,常常参与各种感染、创伤等应激反应,它是MODS发生的始动器官[33]。研究发现,在临床上死于MODS的患者中,有三分之一找不到明显的感染灶,但在发病后24小时内通过血培养时可发现与肠道常驻菌相似的细菌,因此,专家推测肠道屏障损害在MODS的发生过程中起着重要作用[34]。当肠道屏障功能受到损害,表现为肠道粘膜萎缩,破损,肠壁通透性增高,肠道细菌、内毒素移位进入体循环,诱导SIRS的发生[36]。由于SIRS激发炎性介质释放造成局部胃肠道的缺血性梗阻,而缺血梗阻区成为大量细菌和毒素的栖居地,炎性细胞因子通过受损的肠粘膜进入血液循环,为后期MODS的产生提供基础[37]。2.1.2 内皮细胞、中性粒细胞凋亡假说研究表明,内皮细胞的最早来源是缺血/再灌注损伤过程中产生的氧自由基,氧自由基激可活补体系统,促使中性粒细胞(PMN)活化。许多临床观察及动物实验表明,各种应激性损伤时,中性粒细胞(PMN)是引起MODS发生的关键细胞[42]。Giangola等[43]的实验证实,正常人血中的PMN离体培养24h后的凋亡率明显大于MODS患者,说明MODS时PMN凋亡延迟。PMN的活化及更多氧自由基的释放诱导细胞间黏附,进一步介导细胞凋亡,进而发展为MODS。2.1.3炎性反应失控假说本质上讲,MODS是一个全身炎症失控的全身自我破坏性炎症反应过程 [44]。创伤、感染科激活人体的非特异性免疫系统,使其释放大量的促炎/抑炎因子,促炎介质主要包括:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、NO,抗炎介质主要包括:IL-4、IL-5、IL-13、TGF-β等,在机体未应激时,促炎与抗炎反应保持动态平衡而不发病,若炎性因子反应失控,将引起炎性细胞因子“瀑布样级联效应”,炎症介质释放失控发展为SIRS,最终导致MODS的发生[45]。目前认为,TNF-α是炎症反应的启动物质,是最早引发SIRS/MODS的炎性介质之一,其主要由巨噬细胞和内皮细胞分泌产生,在感染、创伤、发热等应激打击下可大量释放,可活化PMN并促使其释放活性氧自由基,并可诱导IL-1β,IL-6等多种炎性因子作用于内皮细胞,增加毛细血管通透性,促进血栓形成;还可诱导NO生成,NO可通过舒张血管作用造成持续性低血压,导致微循环淤血,造成组织细胞缺血、缺氧损伤,与产生的大量氧自由基共同造成组织细胞破坏,引起脓毒症,导致MODS。